斯坦福用 AI 设计出功能性噬菌体，合成生物学迈入新阶段

斯坦福大学研究团队在 8 月 6 日的《Science》杂志上报告了一项标志性成果：他们借助基因组语言模型 Evo 2，从零设计出 16 种能够感染并杀死大肠杆菌的功能性噬菌体。这是人类首次用 AI 生成完整且具备功能性的病毒基因组。实验中，这批「AI 噬菌体」以混合制剂形式给药后，成功感染了已对天然噬菌体产生耐药性的大肠杆菌菌株——而同等条件下的天然噬菌体组合则未能做到。

研究背景：噬菌体疗法与 AI 的交汇

噬菌体疗法用于治疗细菌感染已有逾百年历史，但该领域长期面临三重障碍：单一噬菌体通常只能杀灭范围狭窄的细菌、耐药性容易出现、天然噬菌体难以获得专利保护。AI 设计的噬菌体为绕过这些限制提供了新路径。研究负责人、斯坦福计算生物学家 Brian Hie 表示，已有合作者主动联系，希望借助其模型设计针对致病菌（而非实验室大肠杆菌株）的噬菌体。

然而，AI 降低按需构建生物制剂技术门槛的同时，也带来了生物武器化的隐忧。约翰斯·霍普金斯健康安全中心的两位生物安全专家在同期评论中写道：「问题已不再是生成式病毒基因组设计是否会存在，而是社会能否建立起既能释放其益处、又能防止严重危害的监管框架。」

设计流程：从 Evo 2 模型到 16 个可用病毒

Hie 团队使用的 Evo 2 是一个基础模型，训练数据涵盖超过 200 万个噬菌体基因组。在本实验中，研究者进一步针对目标噬菌体 ΦX174 进行了微调，额外喂入约 1.5 万条同源基因组序列。

随后，研究者加入计算约束和质量过滤条件，以提升 AI 生成序列产生有效噬菌体的概率。这一流程最初产出 302 个候选基因组：

• 17 个因合成失败被剔除；
• 剩余 285 个中，绝大多数仍无法感染并杀死细菌；
• 最终仅有 16 个被成功「重启」——即由合成 DNA 序列转化为具有感染力的噬菌体。

这些病毒的基因组相对较小，仅含 5,400 个 DNA 碱基和 11 个基因。

AI 究竟贡献了多少「新意」？

牛津大学计算生物化学家 Oliver Crook 领导的独立分析显示，这 16 个有效噬菌体基因组与 ΦX174 模板的平均序列一致性约为 97%。在系统发育树上，它们落在噬菌体既有多样性范围之内，并未形成新的分支。Crook 评价：「我们看到的基本上是原病毒的兄弟姐妹，它们没有以全新方式行事，也没有使用此前不存在的分子机制。」

但论文第一作者、Hie 实验室博士生 Samuel King 指出，序列相似性并不能完全反映行为差异：部分 AI 生成噬菌体在三维蛋白结构、生长动力学和感染动态上与 ΦX174 存在区别。例如，其中一个设计病毒携带了一段异常截短的 DNA 包装蛋白，该蛋白源自进化关系较远的噬菌体，由 AI 通过重排周边 DNA 序列，使其在 ΦX174 基因组骨架上成功运作。

现实门槛：距离「设计危险病原体」还很远

Hie 强调，目前要将这套方法扩展到真正危险的病原体，仍需大量工作：「这需要一个非常能干的跨学科团队」，而且仅 DNA 合成成本就高达 10 万至 20 万美元（本次由 Twist Bioscience 提供折扣服务）。此外，每一种病毒在实验室重启时都需要不同的实验条件优化，并依赖深厚的领域专业知识。

他进一步表示：「我们尚不充分理解 AI 系统提出的遗传变化是如何提升致病能力的。」这一不确定性，既是当前方法的安全缓冲，也是未来研究需要补齐的关键短板。