诺奖得主 Doudna 团队用 AI 造出全新基因剪刀，切割效率反超天然版本

2025 年 7 月 16 日，Nature 与 Science 同时刊出重磅研究：诺贝尔化学奖得主 Jennifer Doudna 团队与蛋白设计公司 Profluent，分别用 AI 设计出自然界中从未存在过的 CRISPR 核酸酶。两者在人类细胞中的部分编辑指标，反超被广泛使用的天然版本 SpCas9。

蛋白设计：被卡了十几年的难题

CRISPR 之所以能精准编辑基因，核心在于 Cas9、Cas12 等核酸酶这把「分子剪刀」。它们都是从细菌身上「借」来的天然零件，尺寸和脾气并非为人类需求定制。想要更小、更准、免疫原性更低，过去只能靠人工逐位点突变。

问题在于蛋白太大。一个 Cas9 蛋白往往超过 1000 个氨基酸，理论序列空间达 20 的 1000 次方，远超可观测宇宙的原子总数。在这片近乎无限的搜索空间里，能用的序列极其稀疏。过去几年同类 AI 工作敢改动的幅度普遍只有 1%–2%，多改一点酶就失去活性。

Doudna 团队：用 AI 改掉 30% 仍能工作

Doudna 团队选择的靶点是 TnpB——一类比 Cas9 更小、在进化上是 Cas12 祖先的微型核酸酶。研究流程分两步：

第一步，把目标蛋白的三维结构喂给 AlphaFold2，再用 ESM-IF1 反向生成数千条「能折成这个形状」的氨基酸序列；
第二步，训练第二个模型，把实验室积累的海量实验数据全部灌入，让它学习蛋白各片段之间的功能约束，筛掉「形似而神不似」的方案。

最终合成的核酸酶在细菌、植物与人类细胞中均能完成编辑，部分插入与缺失效率高于天然版本。整条合成序列与天然 TnpB 的差异约为 30%——相比同类工作 1%–2% 的改动幅度，这是一项反常识的突破。论文在 Science 经过了同行评审。

Profluent：从头造一把地球上没有的剪刀

蛋白设计公司 Profluent 走了另一条路：不改 TnpB，直接生成全新的 Cas9。

从 26 TB 基因组与宏基因组数据中挖掘出 510 万个 CRISPR-Cas 蛋白，构建数据库；
用蛋白语言模型从中生成全新序列，序列多样性达到自然界已知水平的 4.8 倍；
挑出 48 条送入人类细胞做功能验证，表现最好的被命名为 OpenCRISPR-1，并以开源形式公开。

OpenCRISPR-1 的实验数据如下：

靶向编辑效率：55.7%（SpCas9 为 48.3%）；
脱靶编辑率：0.32%（SpCas9 为 6.1%），降幅约 95%；
与 SpCas9 相差 403 个突变，与数据库中任何天然蛋白相差至少 182 个突变。

这条序列是真正意义上的「全新设计」——地球上没有它的天然对应物。相关预印本 2024 年 4 月已挂 bioRxiv。

从「发现自然」走向「设计自然」

把两条研究线放在一起看，真正发生变化的是范式：AlphaFold 解决的是「序列长什么样」，蛋白语言模型解决的是「什么样的序列才活得下去」，而本次工作推进到第三级——造一段自然界从未写过、却能在活细胞里干活的序列。

苏黎世大学分子生物学家 Soeren Lienkamp 评价道，CRISPR 让人类得以随心所欲编辑 DNA，而基于 AI 的蛋白设计，正在让人类在蛋白空间中创造全新性质。这与文本大模型的思路如出一辙：喂足够多的数据，学出内部语法，再生成训练语料里没有的内容。

不过，AI 写蛋白与 AI 写代码有一道根本差异：前者写出的东西跑在活细胞里，改写的是真实遗传信息，一次失误无法简单回滚。

现阶段仍需审慎

两项成果目前都止步于细胞实验，距动物实验、临床试验与药物审批仍有数年距离；
OpenCRISPR-1 的数据来自 Profluent 自身公布，独立复现仍待时间；
Doudna 与斯坦福大学 Le Cong 等研究者均强调，用天然核酸酶做的基础研究不能停——AI 模型跑得这么快，靠的正是过去几十年实验室一点点堆出来的数据。

Doudna 的总结是：AI 与生物学的未来形态，是 AI 工具帮我们跑得更快，但要把模型价值榨到最大，仍然需要真正懂分子机制的人。